4 Wirkprinzipien der Acetylsalicylsäure

1971 wurde nachgewiesen, dass Acetylsalicylsäure die Prostaglandinssynthese in den Thrombozyten hemmt. Damit konnte die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung erklärt werden. Bald erkannte man, dass die Wirkung durch selektive Hemmung der Zyklooxygenase, eines ubiquitär im Organismus vorkommenden, membrangebundenen Enzyms, das die Biosynthese von Prostaglandinen und anderer Eikosanoide katalysiert, charakterisiert werden kann.

Neuere Untersuchungen haben inzwischen die Existenz zweier verschiedener Isoformen der Zyklooxygenase, COX-1 und COX-2, ergeben, die sich nur leicht in ihrer Länge und Aminosäuresequenz unterscheiden. COX-1 ist das konstitutive Enzym, das in den meisten Zellen exprimiert wird und die physiologischen Funktionen der Prostagandine bestimmt: Steuerung der lokalen Gewebedurchblutung, Hämostase und Schutz der Schleimhäute im Gastrointestinaltrakt. Die Produktion der COX-2, der induzierbaren Isoform der Zyklooxygenase, erfolgt nur nach Exposition gegenüber Cytokinen, immunologischen Stimuli und Wachstumsfaktoren und dient der Immunabwehr des Körpers.

Acetylsalicylsäure ist ein relativ selektiver Inhibitor der COX-1. Dies erklärt die unterschiedlichen Dosen der Acetylsalicylsäure, die für die antiaggregatorische Wirkung erforderlich sind. Die antithrombotische Wirkung geht auf die Hemmung der COX-1 mit anschließender Unterdrückung der Thromboxanbiosynthese zurück.

Thromboxan A2 und Prostacylin sind Gegenspieler bei der Regulation der Thrombozytenaggregation. Prostacylin wird aus den Endothelzellen, der innersten Schichten der Gefäßwand, freigesetzt. Es wirkt gefäßerweiternd und hemmt die Thrombozytenaggregation. Thromboxan A2 wird in den Thrombozyten gebildet, wirkt gefäßverengend und fördert die Thrombozytenaggregation. Unter physiologischen Bedingungen besteht ein Gleichgewicht zwischen den beiden Prostagalandinen. Eine Verletzung des Endothels und der damit verbundene Ausfall der Prostacyclinsynthese verschiebt das Gleichgewicht zugunsten des Thromboxans. Es kommt zur Thrombozytenaggregation.

Bei der Einnahme der meisten Zyklooxygenasehemmer wird das Gleichgewicht Prostacyclin/ Thromboxan nicht verändert, da diese Substanzen die Synthese beider Prostaglandine hemmen.

Eine Ausnahme bildet hier die Acetylsalicylsäure. Im Gegensatz zu anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika hemmt sie die Zyklooxygenase irreversibel, was auf die Acetyllierung des Enzyms Serin-530 zurückzuführen ist. Aufgrund der fehlenden Proteinsyntheserate in Thrombozyten wird das inaktivierte Enzyms während der Lebenszeit eines Trombozyten (etwa fünf Tage) nicht mehr neu gebildet, während die Zyklooxygenaseakttivität im Endothel relativ schnell durch Neusynthese des Proteins wiederhergestellt wird. Dazu kommt ein pharmakokinetischer Effekt: Bei niedrigen Dosen von Acetylsalicylsäure wird die Mehrzahl der Thrombozyten schon präsystemisch inaktiviert, also zwischen der Resorption aus dem Darm und dem Abbau der Acetylsalicylsäure in der Leber. Es wird die systemische Prostacyclinsynthese nicht mehr gehemmt. Bis zu fünfzig Prozent der Acetylsalicylsäure werden bei niedrigen Dosen vor der ersten Leberpassage deacetyliert. In antithrombotischen Dosen sind nichtacetylierte Salicylate an den Thrombozyten unwirksam.

Durch alle Salicylate in vergleichbaren molaren Konzentrationen wird COX-2 gehemmt. Diese Wirkung erfordert allerdings höhere Dosen und erklärt den antiphlogistischen Effekt der Acetylsalicylsäure. Allerdings ist noch nicht bekannt, bei welcher Dosierung der maximale Hemmeffekt der COX-2 liegt.

Neuere Untersuchungen über den Wirkungsmechanismus der salicylatinduzierten Hemmung von COX-1 und COX-2 anhand von Computermodellen ergaben außerdem einen molekularen Mechanismus: COX-2 erzeugt ein neues Produkt unter der Einwirkung von Acetylsalicylsäure, die 15-(R)- Hydroxy- Eikosatetraensäure (15- ®- HETE). In weiteren Studien wurden Anzeichen gefunden, dass dieses Produkt in Substanzen umgewandelt werden kann, die auf Tumorzellen wachstumshemmend wirken.

Die relativ hohen Konzentrationen, die für die antiphlogistische und ebenso für die analgetische Wirkung benötigt werden, lassen die Vermutung zu, dass Acetylsalicylsäure auch prostaglandin- unabhängige Wirkung haben kann. Gezeigt werden konnte durch neuere Untersuchungen, dass durch Acetylsalicylsäure und auch Salicylate der Transkriptionsfaktor NFkB gehemmt wird, der durch Cytokine oder andere inflammatorische Stimuli aktiviert wird.

Dieser Effekt konnte bei Indomethazin oder anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika nicht gesehen werden. Es muss deshalb diskutiert werden, ob die antiphlogistische Wirkung der Acetylsalicylsäure nicht zum Teil auf die Hemmwirkung der Transkription zurückgeführt werden muss.

Als mögliche Wirkungsmechanismen wird diskutiert, dass Acetylsalicylsäure die Aktivität der Adenylatzyklase unabhängig von der Hemmung der COX moduliert, oder dass Membranleitfähigkeiten für Kalium- und Chlorid-Ionen im Sinne einer Stabilisierung des Membranpotentials beeinflusst werden. Sicher ist, dass die beschriebenen zentralnervösen Effekte sich von den Wirkungen der Opioide unterscheiden.